En el año 1454, el papa Nicolás V dona la ermita de la Virgen de la Barquera al padre franciscano Juan de la Trecha, para vivir allí junto a otros frailes de la misma Orden. No obstante, pronto se trasladan, en el año 1468, a la actual ubicación, junto al puente de la Maza, donde levantan una edificación dedicada a San Luís.
La primera construcción fue sufragada con limosnas de la villa, consistiendo en unas sencillas viviendas y una pequeña capilla. Con el tiempo, el templo original se fue ampliando bajo el patronato de varios linajes locales, en especial con las aportaciones de la Casa de Guevara, que llegó a enterrar a sus miembros en la Capilla Mayor de la iglesia de San Luís, como dispuso en su testamento, en 1546, Don Juan Ladrón de Guevara.
Sus muros en mampostería y sillar, que sustentan el peso de las cubiertas del ábside y del coro, nos muestran a simple vista lo que fuera un templo de planta rectangular con ábside poligonal que dispuso, en ambos lados, de capillas laterales. Al Norte estaba la entrada principal, a través de una puerta con arco apuntado, ejemplo de su origen gótico, que da acceso a un zaguán cubierto con bóveda de crucería cuyas claves mantiene la policromía original. Por otro lado, al Sur del templo se ubicaba el claustro, construido en el siglo XVII, del que solo se conservan en pie los arcos de medio punto de dos de sus lados.
Las capillas laterales, eran tres en el lado del Evangelio (izquierda), desaparecidas en la actualidad, y otras tres, de época posterior, que sí se conservan en el lado de la Epístola (derecha). Pertenecieron a los linajes locales de Calderón de la Barca, Castillo u Oreña entre los siglos XVI y XVIII, utilizándolas como sepulcros y altares particulares. Además, bajo la Capilla Mayor, elevada en altura, se situó una cripta funeraria ocupada por los restos de miembros de la Casa de Guevara y de los frailes del convento.
Hoy en día, únicamente se conservan las ruinas consolidadas de lo que fue el monasterio franciscano donde pernoctó Carlos I, hecho indicativo de que contó con unas dependencias de calidad para albergar un personaje de tan alta cuna. Pero, tras la desamortización de Mendizábal, en 1836, los frailes tuvieron que abandonar el lugar, iniciándose el deterioro. Actualmente se encuentra bajo dominio privado y su visita se encuentra restringida a unos pocos días al año, como se establece después de 1992 tras ser declarado Bien de Interés Cultural.